Digitale Biomarker in klinischen Studien
Kostenintensive Arzneimittelforschung
Um die Versorgung mit qualitativ hochwertigen Medikamenten zu sichern, werden Arzneimittel in diversen Gesundheitssystemen, exemplarisch in den Vereinigten Staaten und in Deutschland, vor Marktzulassung hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Sicherheit geprüft (1-3). Diese evidenzbasierte Bewertung findet im Rahmen klinischer Studien statt (1, 2). Die Durchführung dieser notwendigen klinischen Studien ist jedoch mit einem finanziellen Aufwand verbunden: Die Kosten eines neuen Medikaments von der Entwicklung bis zur Markteinführung betragen bis zu 2,8 Milliarden Euro. Gleichzeitig umfasst die gesamte Entwicklung einen Zeitraum von bis zu zwölf Jahren, während die Erfolgswahrscheinlichkeit einer Marktzulassung im Durchschnitt auf 11 bis 22 Prozent geschätzt wird (4). Aus Sicht der pharmazeutischen Unternehmen gilt es möglichst zeitnah festzustellen, ob Medikamente in der Erprobung, aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder Sicherheit unbrauchbar für die medizinische Versorgung sind (3, 4). Trifft dies zu, muss die Erprobung eingestellt werden, um potentielle Kosten durch weitere Studien zu verhindern. Digitale Biomarker werden als Möglichkeit zur frühzeitigen Bewertung eines Wirkstoffs diskutiert. Wie können diese in der klinischen Forschung eingesetzt werden?
Klassische Biomarker in klinischen Studien
Klassische analoge Biomarker bezeichnen Merkmale, die objektiv messbar sind und eine Bewertung ermöglichen. Exemplarisch kann dies ein Indikator für einen biologischen Prozess oder eine pharmakologische Reaktion auf eine therapeutische Intervention sein (3, 5-7). Im Kontext klinischer Studien ermöglichen Biomarker die Stratifizierung von Patienten oder das Bestimmen der Arzneimittelsicherheit und/oder -wirksamkeit. Beispielsweise können bestimmte Blutproteine als Biomarker genutzt werden, um die klinische Wirkung eines Medikaments zur Reduktion des Herzinfarktrisikos zu bewerten (3, 5-7).
Biomarker werden demnach zur Unterstützung der Entscheidungsfindung in klinischen Studien eingesetzt und können ein Instrument zur Beschleunigung des Arzneimittelentwicklungsprozesses und der Zulassung durch Gesundheitsbehörden wie die Food and Drug Administration (FDA) in den USA oder die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) sein (1, 3).
Punktuelle ressourcenintensive Momentaufnahmen
Konventionelle Biomarker unterliegen verschiedenen Limitationen: Die Invasivität und die daraus resultierende notwendige Partizipation des Probanden führen zu kosten- sowie zeitintensiven Erhebungen. Punktuelle Messungen in ambulanten oder stationären Settings steigern die Variabilität der Messergebnisse, sind aufwendig und binden personelle Ressourcen (3, 5, 6). Analoges vor Ort Erfassen von zusätzlichen qualitativen Merkmalen durch eine Selbsteinschätzung der Patienten, wie das Wohlbefinden, ist ebenfalls zeitintensiv und lediglich punktuell. Gleichzeitig können temporäre Veränderungen der untersuchten Person (Motivation oder komorbide Zustände) die Ergebnisse stark beeinflussen und sogar verfälschen. (5, 6).
Welche Vorteile bieten digitale Biomarker?
Als mögliche Problemlösung werden digitale Biomarker diskutiert. Diese bestehen aus digitalen physiologischen- und/oder Verhaltensdaten. Exemplarisch kann mit Hilfe eines Wearables die Ganggeschwindigkeit oder Herzfrequenz über einen längeren Zeitraum gemessen werden. Zeitgleich können Selbsteinschätzungen ebenfalls mittels Apps ortsunabhängig vom Patienten selbst ohne das Binden personeller Ressourcen in kürzere Intervallen erhoben werden (3, 5-7). Weitere mögliche Instrumente zur Datenerhebung sind verdaubare Sensoren in Pillenform oder im Lebensumfeld des Probanden. Im Gegensatz zu konventionellen Biomarkern erfassen die genannten Sensoren somit objektive Daten über einen kontinuierlichen Zeitraum ohne die Notwendigkeit einer umfangreichen Interaktion mit dem Patienten, beispielsweise durch eine analoge Blutdruckmessung (3, 5, 7).
Dies ermöglicht Messungen, teilweiser subtiler Veränderungen des Gesundheitszustandes, die frühzeitig Hinweise auf Wirksamkeit und/oder Sicherheit des Wirkstoffs geben. Gleichzeitig kann die Variabilität bei einzelnen Probanden und folglich der gesamten Stichprobe sowie der administrative Aufwand reduziert werden (3, 6, 7).
Interdisziplinäre Kompetenzen und Standards sind gefragt
Die Umsetzung der beschriebenen Methodik erfordert die Verwendung verschiedener Sensoren und Geräte und somit entsprechende digitale und technische Kompetenzen bei Anwendern, beziehungsweise Forschern und Probanden, die ggf. zunächst aufgebaut werden müssen (3, 5, 7). Zusätzlich müssen datenschutzkonforme Schnittstellen für die Übermittlung der erhobenen Daten geschaffen und verwaltet werden. Verwendungsstandards zum Aufzeigen der effektivsten Messmethode sind kaum definiert. Folglich bedarf es eines Austausches zwischen und einer Zusammenarbeit von traditionellen klinischen Forschern und IT-Experten, um digitale Biomarker erfolgreich zu verwenden und Anwendungsszenarien zu entwickeln (5, 6).
Fazit
Digitale Biomarker können Pharmaunternehmen eine frühzeitige Bewertung von klinischen Parametern unerprobter Arzneimittel ermöglichen und somit dazu beitragen, Ressourcen in der klinischen Forschung effizient einzusetzen. In diesem Kontext gilt es zunächst mögliche Einsatzszenarien zu validieren. Dies impliziert den kontinuierlichen Aufbau digitaler Kompetenzen in der klinischen Forschung. Erworbene Kompetenzen im Bereich der digitalen Biomarker können auch für weitere zukunftsträchtige Bereiche der pharmazeutischen Industrie genutzt werden: Diese könnten als Bestandteil personalisierter Therapieansätze verwendet werden und auf diese Weise als Alleinstellungsmerkmal eines innovativen Medikaments dienen. Exemplarisch kann dies mittels einer indikationsspezifischen App geschehen, die Symptome trackt sowie den Patienten in seiner Therapie begleitet und unterstützt. Des Weiteren könnten die gewonnenen Daten als Real World Evidence im Kontext der Nutzenbewertung herangezogen werden.
Quellen
- Makady A, Ham RT, de Boer A, Hillege H, Klungel O, Goettsch W, et al. Policies for Use of Real-World Data in Health Technology Assessment (HTA): A Comparative Study of Six HTA Agencies. Value Health. 2017;20(4):520-32 zum Original
- Lee M, Ly H, Moller CC, Ringel MS. Innovation in Regulatory Science Is Meeting Evolution of Clinical Evidence Generation. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(4):886-98 zum Original
- Kramer F, Dinh W. Molecular and Digital Biomarker Supported Decision Making in Clinical Studies in Cardiovascular Indications. Arch Pharm (Weinheim). 2016;349(6):399-409 zum Original
- DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016;47:20-33. zum Original
- Kourtis LC, Regele OB, Wright JM, Jones GB. Digital biomarkers for Alzheimer’s disease: the mobile/ wearable devices opportunity. NPJ Digit Med. 2019;2. zum Original
- Piau A, Wild K, Mattek N, Kaye J. Current State of Digital Biomarker Technologies for Real-Life, Home-Based Monitoring of Cognitive Function for Mild Cognitive Impairment to Mild Alzheimer Disease and Implications for Clinical Care: Systematic Review. J Med Internet Res. 2019;21(8):e12785. zum Original
- Rodarte C. Pharmaceutical Perspective: How Digital Biomarkers and Contextual Data Will Enable Therapeutic Environments. Digit Biomark. 2017;1(1):73-8. zum Original
